Sau khi đỗ, ông được bổ dụng làm Hàn lâm viện hiệu lý, lên chức Thị Chế (năm 1771), rồi được thụ chức Thiêm sai phủ liêu Tri hộ phiên, kiêm chức Đông các Hiệu thư.

Năm 1777, ông vào lĩnh chức Đốc đồng Nghệ An rồi lại phụng sai vào Thuận Hóa tuyên dụ. Trong thời gian này ông đã có công bình loạn giặc Mường Thai ở miền tây Nghệ An.

Sau công trạng đó, năm 1780 ông được thăng lên Hiệp trấn Nghệ An kiêm thụ lĩnh chức tham chính. Đến năm Tân Sửu (1781), ông được chúa Trịnh Sâm triệu về triều, trao cho chức Nhập thị Bồi tụng, chức đứng hàng thứ 2 trong phủ chúa sau chức Tham tụng, nhưng ông đệ khải văn xin từ chức, lấy cớ là ốm yếu, dù khi đó mới 38 tuổi và có quan hệ họ hàng với Trịnh Sâm, nhưng bản thân ông không muốn gần gũi với Trịnh Sâm[2].

Ông là người đã đứng ra can gián Trịnh Sâm khi chúa định bỏ con trưởng Trịnh Tông để lập con nhỏ Trịnh Cán của Tuyên phi Đặng Thị Huệ được sủng ái, nhưng không thành. Chính vì Trịnh Sâm lập con nhỏ nên đã xảy ra loạn trong triều sau khi chúa qua đời.

Trịnh Tông lật đổ Trịnh Cán lên ngôi, cách chức Tham tụng của Phan Lê Phiên (vì Phiên cùng phe với mẹ con Trịnh Cán) và mời Bùi Huy Bích ra làm Hành Tham tụng[3], hy vọng ông có thể cứu vãn tình thế do loạn kiêu binh gây ra. Sau xảy ra nhiều chuyện, lại do ngờ vực, ông từ quan về dưỡng bệnh tại phường Bích Câu, Hà Nội, gần đền Tú Uyên[4].

Năm 1786, quân Tây Sơn lấy danh nghĩa "Phù Lê diệt Trịnh" kéo ra bắc, Trịnh Tông điều ông ra mặt trận làm chức đốc chiến. Ông định đến đò Thuý Ái để phối hợp với Hoàng Phùng Cơ chỉ huy thuỷ quân, nhưng chưa đến nơi thì quân Phùng Cơ đã tan vỡ, quân Tây Sơn thần tốc tiến vào Thăng Long.

Tây Sơn diệt Trịnh không lâu thì Lê Hiển Tông mất, cháu là Lê Chiêu Thống lên thay, Nguyễn Huệ rút quân về nam. Chiêu Thống mời Bùi Huy Bích ra giúp nhưng ông xin từ về quê nhà.

Khi Nguyễn Huệ lên ngôi vua và đánh tan quân Thanh (1789) có mời các danh thần nhà Hậu Lê ra giúp nước nhưng ông không hợp tác. Đến đời Nguyễn Ánh, ông được trọng đãi nhưng ông vẫn xin được sống an nhàn ở quê cho đến khi qua đời ngày 25 tháng 5 năm 1818[4], thọ 75 tuổi.